免疫检查点抑制剂在晚期HCC 患者中显示出较好的疗效。该研究的目的是评估帕博利珠单抗在索拉非尼治疗失败晚期HCC 患者群体中的有效性和安全性。
KEYNOTE-224研究是一项国际多中心、前瞻性、单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究，设计见图1。
图1 KEYNOTE-224 研究设计
备注
帕博利珠单抗200 mg iv q3w。
入组标准：病理确诊为HCC；曾接受索拉非尼治疗，不耐受或治疗后出现影像学进展；ECOG 评分 0—1分；器官功能良好；肝功能Child-Pugh 分级A 级。
从2016 年6月7日到2017 年2月9日，来自10个国家的47个医疗中心和医院的169例晚期 HCC患者接受筛选，纳入了符合条件的104 例索拉非尼治疗失败的晚期HCC 患者。截至2018 年 2月 13 日，仍有17 例（16%）患者在接受帕博利珠单抗治疗。该研究ORR 达 17%，1例 CR（1%），17例 PR（16%），46例 SD（44%），34例 PD（33%），6例（6%）患者无法评估，DCR 达64 例（62%），中位PFS 为 4.9个月，中位 OS为 12.9个月。104例患者中发生与治疗相关的不良事件有76 例（73%），其中16 例患者（15%）发生了严重不良事件。104例中有 25例（26%）报告了3 级治疗相关的事件，最常见的是7 例患者（7%）AST 升高，4例（4%）患者ALT 升高，4例（4%）患者疲劳。104例患者中有 1例（1%）发生了 4 级高胆红素血症事件。有1 例与溃疡性食管炎相关的死亡归因于治疗。3例（3%）患者发生了免疫介导性肝炎，但没有病毒暴发的报道，见表1。
表1 KEYNOTE-224 研究中的主要疗效数据汇总
帕博利珠单抗对先前接受索拉非尼治疗后进展或不能耐受的晚期HCC 患者具有一定的疗效，能改善患者生存，总体安全且可耐受。
帕博利珠单抗与纳武利尤单抗是最早批准上市的2 个 PD-1抑制剂。纳武利尤单抗获批晚期HCC 的二线治疗，开启了肝癌免疫治疗的新时代。KEYNOTE-224研究的成功再次证实PD-1 抑制剂在晚期HCC 中的疗效，使帕博利珠单抗成为第2 个批准用于晚期HCC 的 PD-1抑制剂。
在这项研究中，用于分析的104 例患者，均是Child-Pugh A 级的具有良好肝功能的患者，结果显示总的ORR 和 DCR分别为 17% 和62%，中位 PFS和 OS分别为4.9个月和12.9个月，均优于二线药物瑞戈非尼，总体安全且可耐受。结果表明了帕博利珠单抗对先前接受索拉非尼治疗后进展或不能耐受的晚期HCC 患者具有一定的疗效，能改善患者生存。正是基于此结果，FDA于 2018 年11 月批准默沙东公司的帕博利珠单抗用于索拉非尼治疗后HCC 患者的二线治疗。
该研究中肝炎病毒感染的患者比例较少，也欠缺索拉非尼治疗后疾病进展形式的详细记录，但其为大型Ⅲ期临床研究KEYNOTE-240 和KEYNOTE-394（针对亚洲人群）的开展奠定了基础，并进一步推动了帕博利珠单抗与抗血管靶向药物联合方案临床研究的开展。该研究中探索了PD-L1 的表达与疗效的关系，如根据PD-L1 表达阳性的肿瘤和免疫细胞数计算的联合阳性评分（combinedpositive score，CPS）与帕博利珠单抗的反应有关。但仍需进一步研究来明确PD-L1 或其他生物标志物在预测晚期HCC 患者抗PD-1 治疗反应方面的临床实用性，使免疫治疗朝更精准的方向发展。
参考文献
ZHU A X, FINN R S,EDELINE J, et al. pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib(KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial[J]. Lancet Oncology. 2018; 19(7): 940-952.
